Berotralstat en angioedema hereditario / Berotralstat in hereditary angioedema

INTRODUCCIÓN: El angioedema hereditario es un trastorno genético, de herencia autosómica dominante poco frecuente, que se manifiesta con episodios repentinos y recurrentes de edema cutáneo y mucoso. Cualquier parte del organismo puede verse afectada, sin embargo, los episodios que involucran a la orofaringe o laringe pueden provocar compromiso de las vías respiratorias, asfixia y conducir a la muerte. Los episodios suelen ser autolimitados, con una intensidad creciente durante las primeras 24 horas y posterior remisión espontánea durante los siguientes dos o tres días. Los episodios pueden ser espontáneos o desencadenados por diferentes estímulos, como por ejemplo procedimientos odontológicos. La expresión clínica o fenotipo es muy variable en cuanto a la frecuencia y gravedad de los episodios en distintas personas. Las formas hereditarias de la enfermedad se las dividen fenotípicamente en las que cursan con déficit del inhibidor del complemento 1 esterasa (C1-INH) y mutación en el gen SERPING1, y las que no presentan déficit. En ambas formas se puede observar un aumento en la producción de bradiquinina que se une al receptor de bradquininas tipo 2 de (RB2) que conduce a un aumento de permeabilidad vascular localizado y angioedema. El diagnostico de angioedema hereditario se basa en la sospecha clínica basada en episodios recurrentes de angioedema cutáneo, dolor abdominal o edema laríngeo recurrente, sobre todo si se añaden antecedentes familiares de síntomas similares, que se debe confirmar mediante determinaciones de laboratorio. Concentraciones bajas de C4 y del C1-INH, asociado una disminución de la actividad funcional de C1-INH, permiten diagnosticar el déficit de C1-INH con valores elevados de especificidad y valores predictivos positivos. El manejo terapéutico se divide en el tratamiento de la crisis y en la profilaxis a corto y largo plazo. El objetivo de la profilaxis a largo plazo es la disminución de la frecuencia, la gravedad y la duración de los ataques. No existe consenso sobre las indicaciones para iniciar profilaxis a largo plazo debiéndose considerar la frecuencia, gravedad y la calidad de vida de los pacientes ante los ataques. Un consenso internacional considera que estaría indicada cuando, a pesar de un tratamiento optimizado, el paciente presenta más de 12 episodios moderados o graves al año o está afectado por la enfermedad más de 24 días/año. Dentro de las recomendaciones enumeran diferentes medidas generales (como evitar la toma de estrógenos o fármacos con acción estrogénica e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina), y distintas opciones terapéuticas farmacológicas (andrógenos atenuados, antifibrinolíticos, etc.). TECNOLOGÍA: Berotralstat es un inhibidor de la enzima plasmática llamada calicreína. La calicreína es la encargada de la liberación de bradiquinina, un potente vasodilatador que aumenta la permeabilidad vascular. En los pacientes con angioedema hereditario por deficiencia o disfunción del C1-INH, la regulación normal de la actividad de la calicreína plasmática está alterada, lo que provoca aumentos de bradicinina que conduce a la crisis de angioedema. OBJETIV: O El objetivo del presente informe es evaluar rápidamente los parámetros de eficacia, seguridad, costos y recomendaciones disponibles acerca del empleo de berotralstat para el tratamiento de personas con angioedema hereditario. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos tales como PUBMED, LILACS, BRISA, COCHRANE, SCIELO, EMBASE, TRIPDATABASE como así también en sociedades científicas, agencias reguladoras, financiadores de salud y agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, ensayos clínicos controlados aleatorizados, evaluación de tecnología sanitaria y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica. En PubMed se utilizó la estrategia de búsqueda que se detalla en el Anexo I. La fecha de búsqueda de información fue hasta el 28 de octubre de 2022. Para la búsqueda en Pubmed se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda: (berotralstat [Supplementary Concept] OR berotralstat [tiab] OR BCX7353 [tiab]) AND ("Angioedemas, Hereditary" [MESH] OR "Angioedemas, Hereditary" [tiab] OR Hereditary Angioedema [tiab]). RECOMENDACIONES: En el Reino Unido el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia del Reino Unido (NICE, su sigla del inglés National Institute for Health and Care Excellence) recomienda el uso de berotralstat como una opción para prevenir ataques recurrentes de angioedema hereditario en personas de 12 años o más, solo si: tienen al menos 2 ataques por mes, y se continua solo si el número de ataques por mes se reduce en al menos un 50% después de 3 meses. Esta recomendación es solo si la empresa proporciona un descuento sobre el precio de lista a través de un acuerdo comercial.(8) En Canadá, la Agencia de Medicamentos y Tecnologías en Salud (CADTH, su sigla del inglés Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) se encuentra actualmente evaluando del medicamento. En referencia a las guías de practica clínicas y recomendaciones, un consenso argentino de expertos para el diagnóstico y tratamiento del angioedema hereditario publicado en el año 2021 no menciona la utilización de berotralstat dentro de las opciones terapéuticas. Las recomendaciones para profilaxis a largo plazo de las crisis de pacientes con AEH tipos I y II incluye el uso de lanadelumab, andrógenos atenuados o acido tranexámico, mientras que en pacientes con AEH nC1-INH menciona al acido tranexámico, las progestinas y los andrógenos atenuados. CONCLUSIONES: La evidencia que sustenta la aprobación de comercialización de berotralstat para el tratamiento de personas mayores de 12 años de edad con angioedema hereditario, se basa en un ensayo clínico aleatorizado con pocos participantes. Este estudio demostraría que su utilización, comparado con el uso de placebo, podría disminuir el número de ataques mensuales y su duración al corto plazo. Si embargo, no se observarían mejoras en la calidad de vida de las personas frente a placebo al corto plazo, y se han presentado discontinuaciones del tratamiento por eventos adversos. La seguridad y eficacia de berotralstat frente a otras opciones terapéuticas disponibles no puede ser establecida debido a que no se encontraron estudios que hayan evaluado estas comparaciones. Las agencias regulatorias relevadas han autorizado su comercialización en la indicación evaluada, advirtiendo que no se puede utilizar en el tratamiento de los ataques agudos de la enfermedad. Una recomendación actualizada para Argentina no menciona la tecnología entre las opciones terapéuticas disponibles en la indicación evaluada, mientras que Reino Unido la considera una opción cuando se cumpla el acuerdo de comercial con el productor, que incluye un descuento en el precio de venta. No se hallaron evaluaciones económicas publicadas, aunque el costo estimado del fármaco es muy elevado.

Eficacia y seguridad de ecalantida en el tratamiento de los ataques agudos en pacientes con angioedema hereditario / Efficacy and safety of ecalantide in the treatment of acute attacks in patients with hereditary angioedema

ANTECEDENTES El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de ecalantida como tratamiento de los ataques agudos del angioedema hereditario (HAE, sigla del inglés hereditary angioedema). ASPECTOS GENERALES El HAE es una enfermedad genética rara (autosómica dominante), caracterizada por episodios recurrentes de angioedema sin urticaria, que afecta principalmente la piel y mucosas de las vías respiratorias superiores y tracto gastrointestinal (Zuraw 2008). Se desconoce cuál es la prevalencia de esta enfermedad en el Perú, pero a nivel mundial se reporta que el HAE afecta aproximadamente a una de cada 50,000 a 150,000 personas (Roche 2005; Zuraw 2008). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: ECALANTIDA La ecalantida (KalbitorTM) es un inhibidor recombinante de la calicreína plasmática humana compuesto por una proteína de 60 aminoácidos que es producida en las células de la levadura Pichia pastoris mediante tecnología de ADN recombinante (Lehmann 2008). Se presenta como una solución isotónica incolora en un vial con una concentración de 10 mg/1 ml de ecalantida (FDA 2014). METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura científica se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de ecalantida en el tratamiento de los ataques agudos de HAE. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como el National Institute for ealth and Care Excellence (NICE), la Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (lOWiG), la European Society for Medical Oncology (ESMO), la European % Medicines Agency (EMA), y el Scottish Medicines Consortium (SMC). Finalmente, se TA ealizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.govdel National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que sus resultados no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de la ecalantida como tratamiento de los ataques agudos del HAE. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). Debido al periodo corto de seguimiento de los ensayos clínicos y la naturaleza reincidente de los ataques agudos, se agregó información al respecto, procedente de dos estudios observacionales. CONCLUSIONES: En el presente dictamen, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de ecalantida en el tratamiento de los ataques agudos de HAE. La ecalantida no tiene autorización de uso de Europa. El fabricante retiró su solicitud de aprobación en el 2011, luego que la EMA le solicitara mayor información. En un documento disponible en la página web de la EMA, se afirma que consideraba que el riesgo beneficio no era favorable. La FDA autorizó el uso de ecalantida, pero debido a la tasa de anafilaxia de 5 %, solicitó un estudio con mayor seguimiento (un año) con el objetivo de evaluar mejor el perfil de seguridad. Sin embargo, este estudio no fue completado y así no se cuenta con información recogida de manera sistemática y prospectiva. La tasa de anafilaxia asociada con el uso de ecalantida es alrededor del 4 %. Todos los pacientes fueron manejados exitosamente con epinefrina, corticoides, antihistamínicos y se resolvieron sin secuelas o fatalidades. Los datos provenientes de dos ECA de fase III comparados con placebo mostraron que ecalantida presentó mayores puntuaciones en las herramientas TOS y MSCS en el tratamiento de los ataques agudos de HAE. Un estudio observacional (DX-88/19) reportó similares resultados a los ensayos y no se observó alguna tendencia de disminución del efecto de la ecalantida, según un número creciente de episodios agudos. Comparado con placebo, la ecalantida ha mostrado beneficio en términos de resolución de síntomas, pero su uso está asociado con un riesgo de anafilaxia. No obstante, los ataques agudos de HAE imponen una carga importante en los pacientes con HAE y pueden poner en riesgo la vida del paciente debido al compromiso aérea en algunos casos. No se cuenta con una alternativa terapéutica en el contexto peruano y la literatura ha mostrado que las reacciones de anafilaxia se resolvieron sin dejar secuelas y usando recursos medicamentos accesibles disponibles, sin necesidad de procedimientos invasivos. Por lo expuesto, el ETS! aprueba el uso de ecalantida para el tratamiento de los ataques agudos en pacientes con HAE, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años a partir de la fecha de publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário / Lanadelumab for long-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema

CONTEXTO: O angioedema hereditária (AEH) é uma doença genética, autossômica hereditária, que apresenta edema súbito e pronunciado da subderme ou das membranas mucosas, localizado, não inflamatório, assimétrico, desfigurante e autolimitado, decorrente da vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Considerada uma doença rara com prevalência de 1:50.000 habitantes. O tratamento profilático de longo prazo, disponível no SUS, é o uso do danazol, mas devido aos efeitos colaterais e a ineficácia, 30%, em parte dos pacientes, um tratamento adicional é necessário. TECNOLOGIA: lanadelumabe (Takhzyro® ). PERGUNTA: A terapia com lanadelumabe é eficaz/efetiva e segura no tratamento profilático de pacientes com 12 anos de idade ou mais com angioedema hereditário após a falha com o uso do danazol? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi encontrado um ensaio clínico randomizado, com alta qualidade metodológica, e mostrou que o uso do lanadelumabe diminuiu, significativamente, o número de ataques leves, moderados e graves, sendo em média de 1,97 ataques por mês (IC95% 1,64 a 2,36) para 0,14 a 0,77 ataques por mês dependendo da posologia. Os efeitos adversos foram frequentes, >90% dos pacientes, mas foram leve/moderados. Não houve eventos adversos graves ou morte nos estudos analisados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizado uma análise de custo-utilidade (ACU), comparando o lanadelumabe com cuidado padrão (acompanhamento) com uma RCEI de R$ 5.129.661,00 por QALY. Dentre as limitações mais importantes está a descrição da metodologia utilizada para a ACU apresentada e o pressuposto dos dados de eficácia de populações com chance de resposta diferente ao proposto para a incorporação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A avaliação do impacto orçamentário (AIO) foi apresentada um cenário base e mais dois cenários alternativos com difusão da tecnologia de forma mais rápida e mais lenta. Os valores da AIO variaram de R$205.653.639,50 até R$ 268.277.004,50, sendo a variação o resultado de mais ou menos pacientes fazendo uso da tecnologia a cada ano da projeção. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Após busca estruturada nas bases ClinicalTrials.gov e Cortellis foram detectados 3 tecnologias potenciais para indicação terapêutica em questão: garadacimab (CSL312) com administração via subcutânea, em fase 3 de estudo, vertralstat (BCX7353) com administração via oral, também em fase 3 de estudo e IONISPKK-LRx com administração subcutânea, em fase 2 de estudo. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência do uso do lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário, mostra eficácia significativa na diminuição de qualquer evento de angioedema. Os resultados são baseados em um único ensaio clínico randomizado, que tem alta qualidade metodológica, mas um pequeno tamanho de amostra e de curto seguimento, 26 semanas. No entanto, o ensaio clínico teve uma fase de extensão, aberta, incluindo todos os pacientes do ensaio clínico e uma coorte nova para uso do lanadelumabe por período mais longo, mostrando o uso por período mais longo e com efeitos adversos com perfil aceitável. A análise de custo-utilidade mostrou que a tecnologia não é custo-efetiva, com valor incremental muito elevado, e mesmo utilizando dados de eficácia com desfecho para diminuição de qualquer evento de angioedema, o custo do medicamento é elevado, no qual é possível observar o valor calculado do impacto orçamentário para o tratamento de um número pequeno de pacientes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que após apreciação inicial do parecer técnico-científico, as evidências mostram que a tecnologia tem perfil de segurança, mas o benefício de melhora para qualquer evento não ficou entendido que é um desfecho relevante, que justifique a quantidade de recursos dispensada para esta tecnologia. Notavelmente, o modelo econômico apresentado pelo demandante reflete a relação do custo-efetividade da tecnologia. Assim, a Conitec em 08/04/2021, recomendou a não incorporação no SUS do lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário com 12 anos de idade ou mais, que falharam ao uso da profilaxia de longo prazo disponível no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 33 entre os dias 11/5/2021 e 31/5/2021. Foram recebidas 119 contribuições, sendo 25 contribuições de cunho técnico-científico e 94 contribuições de experiência pessoal ou opinião, que podem ser resumidas em 4 pontos: medo da crise/Angustia/Óbito, qualidade de vida, poucas opções de tratamento e efeitos colaterais do uso do danazol. As contribuições técnico-científica adicionaram informação de subgrupos de pacientes, relacionado a uso prévio de profilaxia de longo prazo ao experimento com lanadelumabe, além de nova proposta do valor de venda da tecnologia ao SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 98ª Reunião Ordinária, no dia 09/06/2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do lanadelumabe para o tratamento profilático de longo prazo do angioedema hereditário em pacientes com 12 anos ou mais. Os membros da CONITEC consideraram que a adição de evidências de subgrupos de pacientes que experimentaram diferentes tratamentos profiláticos antes de serem submetidos ao uso de lanadelumabe não adiciona informação para a discussão de desfechos clinicamente relevantes, e mesmo com a nova proposta de redução de preço do frasco do lanadelumabe, o custo do tratamento em relação a eficácia alcançada mostrou-se com uma razão de custo-utilidade incremental expressiva, aquém das possibilidades de ser uma tecnologia eficiente para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 628/2021. DECISÃO: Não incorporar o lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 44, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 81, em 12 de julho de 2021.

Lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário / Lanadelumab for long-term prophylaxis in patients with hereditary angioedema

CONTEXTO: O angioedema hereditária (AEH) é uma doença genética, autossômica hereditária, que apresenta edema súbito e pronunciado da subderme ou das membranas mucosas, localizado, não inflamatório, assimétrico, desfigurante e autolimitado, decorrente da vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. Considerada uma doença rara com prevalência de 1:50.000 habitantes. O tratamento profilático de longo prazo, disponível no SUS, é o uso do danazol, mas devido aos efeitos colaterais e a ineficácia, 30%, em parte dos pacientes, um tratamento adicional é necessário. TECNOLOGIA: lanadelumabe (Takhzyro®). PERGUNTA: A terapia com lanadelumabe é eficaz/efetiva e segura no tratamento profilático de pacientes com 12 anos de idade ou mais com angioedema hereditário após a falha com o uso do danazol? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi encontrado um ensaio clínico randomizado, com alta qualidade metodológica, e mostrou que o uso do lanadelumabe diminuiu, significativamente, o número de ataques leves, moderados e graves, sendo em média de 1,97 ataques por mês (IC95% 1,64 a 2,36) para 0,14 a 0,77 ataques por mês dependendo da posologia. Os efeitos adversos foram frequentes, >90% dos pacientes, mas foram leve/moderados. Não houve eventos adversos graves ou morte nos estudos analisados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizado uma análise de custo-utilidade (ACU), comparando o lanadelumabe com cuidado padrão (acompanhamento) com uma RCEI de R$ 5.129.661,00 por QALY. Dentre as limitações mais importantes está a descrição da metodologia utilizada para a ACU apresentada e o pressuposto dos dados de eficácia de populações com chance de resposta diferente ao proposto para a incorporação. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A avaliação do impacto orçamentário (AIO) foi apresentada um cenário base e mais dois cenários alternativos com difusão da tecnologia de forma mais rápida e mais lenta. Os valores da AIO variaram de R$205.653.639,50 até R$ 268.277.004,50, sendo a variação o resultado de mais ou menos pacientes fazendo uso da tecnologia a cada ano da projeção. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Após busca estruturada nas bases ClinicalTrials.gov e Cortellis foram detectados 3 tecnologias potenciais para indicação terapêutica em questão: garadacimab (CSL312) com administração via subcutânea, em fase 3 de estudo, vertralstat (BCX7353) com administração via oral, também em fase 3 de estudo e IONISPKK-LRx com administração subcutânea, em fase 2 de estudo. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência do uso do lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário, mostra eficácia significativa na diminuição de qualquer evento de angioedema. Os resultados são baseados em um único ensaio clínico randomizado, que tem alta qualidade metodológica, mas um pequeno tamanho de amostra e de curto seguimento, 26 semanas. No entanto, o ensaio clínico teve uma fase de extensão, aberta, incluindo todos os pacientes do ensaio clínico e uma coorte nova para uso do lanadelumabe por período mais longo, mostrando o uso por período mais longo e com efeitos adversos com perfil aceitável. A análise de custo-utilidade mostrou que a tecnologia não é custo-efetiva, com valor incremental muito elevado, e mesmo utilizando dados de eficácia com desfecho para diminuição de qualquer evento de angioedema, o custo do medicamento é elevado, no qual é possível observar o valor calculado do impacto orçamentário para o tratamento de um número pequeno de pacientes. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que após apreciação inicial do parecer técnico-científico, as evidências mostram que a tecnologia tem perfil de segurança, mas o benefício de melhora para qualquer evento não ficou entendido que é um desfecho relevante, que justifique a quantidade de recursos dispensada para esta tecnologia. Notavelmente, o modelo econômico apresentado pelo demandante reflete a relação do custo-efetividade da tecnologia. Assim, a Conitec em 08/04/2021, recomendou a não incorporação no SUS do lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário com 12 anos de idade ou mais, que falharam ao uso da profilaxia de longo prazo disponível no SUS. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da Conitec foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 33 entre os dias 11/5/2021 e 31/5/2021. Foram recebidas 119 contribuições, sendo 25 contribuições de cunho técnico-científico e 94 contribuições de experiência pessoal ou opinião, que podem ser resumidas em 4 pontos: medo da crise/Angustia/Óbito, qualidade de vida, poucas opções de tratamento e efeitos colaterais do uso do danazol. As contribuições técnico-científica adicionaram informação de subgrupos de pacientes, relacionado a uso prévio de profilaxia de longo prazo ao experimento com lanadelumabe, além de nova proposta do valor de venda da tecnologia ao SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 98ª Reunião Ordinária, no dia 09/06/2021, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do lanadelumabe para o tratamento profilático de longo prazo do angioedema hereditário em pacientes com 12 anos ou mais. Os membros da CONITEC consideraram que a adição de evidências de subgrupos de pacientes que experimentaram diferentes tratamentos profiláticos antes de serem submetidos ao uso de lanadelumabe não adiciona informação para a discussão de desfechos clinicamente relevantes, e mesmo com a nova proposta de redução de preço do frasco do lanadelumabe, o custo do tratamento em relação a eficácia alcançada mostrou-se com uma razão de custo-utilidade incremental expressiva, aquém das possibilidades de ser uma tecnologia eficiente para o SUS. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 628/2021. DECISÃO: Não incorporar o lanadelumabe para profilaxia de longo prazo em pacientes com angioedema hereditário, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 44, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 81, em 12 de julho de 2021.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: angioedema hereditario / Scientific evaluation report based on available evidence: hereditary angioedema

INTRODUCCIÓN: El Angioedema Hereditario debido al déficit de inhibidor de C1 esterasa es un enfermedad genética rara que se presenta con episodios recurrentes de edema subcutáneo o submucoso localizado, particularmente en sistema digestivo, vías respiratorias y piel. La presentación clásica incluye crisis de dolor abdominal por la oclusión del lumen intestinal. Las manifestaciones más graves incluyen edema de vía aérea, que puede llevar a la asfixia. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: El proceso de evaluación fue iniciado por resolución N°1062, de septiembre de 2017, de Subsecretario de Salud Pública, para las tecnologías Inhibidor de C1 Esterasa Humana (Berinert®) e Icatibant. Comenzada la evaluación, se constató que al 31 de octubre de 2017, según lo informado por el Instituto de Salud Pública de Chile, para el medicamento Icatibant no se había iniciado proceso de registro en esa Institución, por lo que en virtud de lo dispuesto en el artículo 9°, del decreto supremo N°13, de 2017, del Ministerio de Salud, que aprueba "Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N° 20.850", no se continúa la evaluación para dicho producto farmacéutico EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: El inhibidor de C1 esterasa humano (Berinert®) probablemente reduce el tiempo de inicio de remisión de síntomas, además, probablemente implica una alta reducción de tiempo hasta la casi completa remisión de síntomas. ANÁLISIS ECONÓMICO: De la evidencia de costo efectividad encontrada se aprecia que el tratamiento puede ser costo efectivo, pero es conveniente disminuir su costo lo mayor posible para mayor certidumbre. Además, la incertidumbre respecto al costo del medicamento refiere a la cantidad de dosis de Inhibidor de la C1 esterasa que se debe usar por episodio, la cual depende del peso del paciente. Una línea de exploración podría ser la bonificación por parte del proveedor cuando sea necesario el uso de más de tres viales en un ataque. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: angioedema hereditario / Scientific evaluation report on the available evidence: hereditary angioedema

INTRODUCCIÓN: El Angioedema Hereditario debido al déficit de inhibidor de C1 esterasa es un enfermedad genética rara que se presenta con episodios recurrentes de edema subcutáneo o submucoso localizado, particularmente en sistema digestivo, vías respiratorias y piel. La presentación clásica incluye crisis de dolor abdominal por la oclusión del lumen intestinal. Las manifestaciones más graves incluyen edema de vía aérea, que puede llevar a la asfixia. El Angioedema Hereditario es producido por la mutación de alguno de los alelos del gen inhibidor de C1, SERPING1; siendo estructuralmente variables y encontrándose hasta un 25% de mutaciones de novo en las personas que padecen de la condición. La mutación del gen SERPING1 resulta en la disminución de los niveles plasmáticos de inhibidor de C1; lo que facilita la inestabilidad del sistema de contacto, produciendo elevados niveles de bradiquinina, responsable del angioedema. El Angioedema Hereditario se manifiesta por crisis recurrentes de edema subcutáneo o submucoso localizado, particularmente en sistema digestivo, vías respiratorias y piel. La presentación clásica incluye crisis de dolor abdominal por la oclusión del lumen intestinal. Las manifestaciones más graves incluyen edema de vía aérea, que puede llevar a la asfixia. El Angioedema Hereditario con déficit de inhibidor de C1 es una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 1 por 10.000 a 1 por 100.000 personas. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Inhibidor C1 Esterasa Humana: El Inhibidor de C1 Esterasa Humana (Berinert®) se encuentra indicador para el tratamiento de ataques agudos abdominales, faciales, y de la laringe, por Angioedema Hereditario en pacientes adultos y adolescentes (2). En el ISP existe la solicitud de registro Berinert® por parte de CSL Behring S. p. A. por dos presentaciones: 500 UI (fecha ingreso: 08/09/2016) y 1500 UI (fecha ingreso: 27/01/2017). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: El inhibidor de C1 esterasa humano (Berinert®) probablemente reduce el tiempo de inicio de remisión de síntomas, además, probablemente implica una alta reducción de tiempo hasta la casi completa remisión de síntomas. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Tratamientos de primera línea para episodios agudos de Angioedema Hereditario: Concentrado de Inhibidor C1 ­ Derivado de Plasma (Berinert®, Berinert® P y Cinryze); Recombinante de Inhibidor C1 ­ Conestat alfa (Ruconest, Rhucin); Antagonista de receptor Bradykinin B2 ­ Icatibant (Firazyr); Inhibidor Kallikrein ­ Ecallatide (Kalbitor); Plasma. Tratamientos de segunda línea para episodios agudos de Angioedema Hereditario: Considerar intubación de emergencia en caso de ataques laríngeos y no respuesta a medicamentos de primera línea. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados a continuación. La información presentada fue extraída de 4 revisiones sistemáticas que evaluaron el tratamiento de episodios agudos de Angioedema Hereditario. Las comparaciones son contra placebo y ningún tratamiento. Por último, se excluyeron artículos que tenían como objetivo la profilaxis de Angioedema Hereditario debido a que excede el máximo del presupuesto disponible. A continuación. Los desenlaces reportados, principalmente, corresponden a la mediana de tiempo en que se inicia la remisión de síntomas o se logra la completa resolución de síntomas de un ataque de Angioedema Hereditario. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Icatibanto para o tratamento da crise aguda moderada ou grave do angioedema hereditário / Icatibant for the treatment of the moderate or severe acute crisis of hereditary angioedema

CONTEXTO: O angioedema hereditário (AEH) é uma doença genética caracterizada pela deficiência quantitativa ou qualitativa do inibidor de C1-INH, uma enzima inibidora das proteases da classe das serpinas. O C1-INH inibe as esterases e sem a inibição, a ativação do sistema do complemento encontra-se exacerbada, o que acarreta crises de edema. Os quadros mais graves de AEH podem causar o óbito por edema de laringe e asfixia ou intensa dor abdominal. Estima-se que sua prevalência seja aproximadamente de 1:50.000, acometendo diferentes grupos étnicos. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: O relatório enviado pelo demandante foi considerado inadequado. Foi realizada nova busca nas bases de dados primárias Medline e Cochrane para ensaios clínicos randomizados. As evidências foram classificadas seguindo a escala de JADAD. Foram elaborados novos modelos de custo-efetividade e nova análise do impacto orçamentário. Não foi identificada uma comparação direta e a heterogeneidade dos ensaios não permitiu uma comparação indireta entre os medicamentos Berinert® e Firazyr®, ambos significativamente superiores ao placebo para redução no tempo de resposta clínica. Um ensaio demonstrou superioridade do Firazyr® em relação ao ácido tranexâmico para redução no tempo de resposta clínica. O desfecho não foi mensurado da mesma forma entre os estudos, limitando as conclusões deste relatório. DECISÃO: PORTARIA Nº 33, de 14 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o icatibanto para o tratamento da crise aguda moderada ou grave do angioedema hereditário no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.